新法规下如何办理贴敷类产品注册备案证

发布时间：2022-08-31

卓械咨询了解到以物理升温、物理退热、穴位压力刺激或者磁场作用等原理的贴敷类医疗器械。品名举例：远红外治疗贴、医用冷敷贴、医用退热贴、冷敷凝胶、磁疗贴、穴位压力刺激贴等。由降温物质和各种形式的外套及固定器具组成。降温物质不应含有发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分。

贴敷类医疗器械中17种化学药物识别及含量测定补充检验方法如下：

高效液相色谱仪的二极管阵列检测器（DAD）能够进行全波长扫描，灵敏度较高，且应用普遍、易于操作。高分辨的一级（MS）、二级质谱（MS2）数据能够给出更加准确可靠的结构信息。本方法采用高效液相色谱法（HPLC）进行初筛，高分辨液质联用法（HRMS/MS）或等效的液质联用法进行验证，验证后的阳性样品采用高效液相色谱法（HPLC）进行含量测定。

取样品1贴，撕开不粘层，展开，贴在定量滤纸上，用剪刀裁去多余滤纸，然后将样品剪成0.5 cm×0.5 cm的小片，置于150 mL烧瓶中，加入甲醇适量将样品完全浸没，70 ℃回流两次，每次2 h。将浸提液转移至100 mL容量瓶中，用少量甲醇洗涤样品三次，合并洗涤液至容量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀。取上述溶液经0.2 μm微孔滤膜过滤后作为供试液，必要时可进行适当倍数的稀释。

1高效液相色谱法

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器

高效液相色谱仪，配有二极管阵列检测器。

1.1.2 试剂

a）甲醇：色谱纯，CAS# 67-56-1；

b）乙腈：色谱纯，CAS# 75-05-8；

c）磷酸：分析纯，CAS# 7664-38-2；

d）17种药物信息见表1。

表1 17种药物信息

编号	名称	CAS号	分子式
1	氨基比林	58-15-1	C13H17N3O
2	甲氧苄啶	738-70-5	C14H18N4O3
3	对乙酰氨基酚	103-90-2	C8H9NO2
4	泼尼松	53-03-2	C21H26O5
5	氢化可的松	50-23-7	C21H30O5
6	地塞米松	50-02-2	C22H29FO5
7	水杨酸甲酯	119-36-8	C8H8O3
8	醋酸泼尼松	125-10-0	C23H28O6
9	醋酸可的松	50-04-4	C23H30O6
10	酮洛芬	22171-81-5	C16H14O3
11	萘普生	22204-53-1	C14H14O3
12	醋酸地塞米松	1177-87-3	C24H31FO6
13	保泰松	50-33-9	C19H20N2O2
14	氟比洛芬	5104-49-4	C15H13FO2
15	布洛芬	15687-27-1	C13H18O2
16	吲哚美辛	53-86-1	C19H17ClNO4
17	双氯芬酸钠	15307-79-6	C14H10Cl2NNaO2

1.2药物对照品储备溶液的配制

分别取1.1.2中17种药物对照品各约10 mg，精密称定，置10 mL棕色容量瓶中，加入甲醇溶解后定容，摇匀，配制成浓度为1 mg/mL的药物对照品储备溶液。

1.3高效液相色谱条件（推荐）

1.3.1色谱柱：XBridge BEH Shield RP18 2.5 μm 4×150 mm，或其他等效色谱柱。

1.3.2柱温：35 ℃，样品室温度：10 ℃；

1.3.3流速：1 mL/min；

1.3.4检测波长：220 nm，扫描范围：190 nm～400 nm；

1.3.5进样量：10 μL。

1.3.6流动相：A（pH 3.0的磷酸水溶液） B（甲醇：乙腈 1：1），梯度条件见表2。

表2 HPLC法流动相梯度条件

时间（min）	A（%）	B（%）
0	94	6
8	45	55
20	45	55
25	10	90
26	10	90
26.5	94	6
30	94	6

1.4系统适应性试验

1.4.1 分离度

取1.2中17种药物对照品储备溶液各0.1 mL于10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成浓度为10 mg/L的混合对照溶液，取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图，17种对照品的色谱峰与相邻色谱峰之间的分离度应大于1.5。

1.4.2 灵敏度

取1.2中17种药物对照品储备溶液适量，分别用甲醇稀释至表3中“检出限（LOD）”的浓度，取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图，17种对照品的色谱峰信噪比（S/N）均应大于3:1。

表3 17种药物灵敏度要求

编号	名称	检出限LOD （mg/L）
1	氨基比林	1.5
2	甲氧苄啶	0.2
3	对乙酰氨基酚	0.2
4	泼尼松	0.2
5	氢化可的松	0.2
6	地塞米松	0.2
7	水杨酸甲酯	0.5
8	醋酸泼尼松	0.5
9	醋酸可的松	0.5
10	酮洛芬	0.2
11	萘普生	0.05
12	醋酸地塞米松	0.5
13	保泰松	0.5
14	氟比洛芬	0.5
15	布洛芬	0.5
16	吲哚美辛	0.5
17	双氯芬酸钠	0.2

2高分辨液质联用法

2.1 仪器与试剂

2.1.1 仪器

高分辨液质联用仪

2.1.2 试剂

a）甲醇：质谱纯，CAS# 67-56-1；

b）乙酸铵：质谱纯，CAS# 631-61-8；

c）17种药物对照品同1.1.2 d）。

2.2对照品溶液配制

同1.4.1中浓度为10 mg/L的混合对照溶液配制。

4.1色谱条件（示例）

4.1.1色谱柱：Hypersil Gold 100×2.1 mm 1.9 μm，或其他等效色谱柱。

4.1.2 柱温：40 ℃，样品室温度：10 ℃；

4.1.3 流速：0.2 mL/min；

4.1.4 检测波长：220 nm；

4.1.5进样量：2 μL。

4.1.6 流动相：A（10 mmol/L乙酸铵的水溶液） B（甲醇），梯度条件见表4。

表4 HPLC-HRMS/MS法流动相梯度条件

时间（min）	A （%）	B （%）
0	90	10
1	90	10
7	5	95
11	5	95
12	90	10
15	90	10

2.4质谱条件（示例）

2.4.1 仪器型号：Themo Focus型高分辨液质联用仪。

2.4.2 离子源：ESI 扫描模式：正负切换；

2.1 鞘气：30 arb 辅助气：8 arb 吹扫气：0 arb；

2.2 电喷雾电压：3.0 kV；

2.3 毛细管温度：320 ℃；

2.4 传输透镜电压：55.0 %；

2.5 辅助气加热温度：300 ℃；

2.6 17种药物测定参数见表5。

表5 17种药物检测模式、二级能量及碎片离子

编号	名称	检测模式	m/z	碎片信息	能量（NCE）
1	氨基比林	﹢	232.1444	113*,139,187,217	20
2	甲氧苄啶	﹢	291.1452	123*,201,245,261,275	50
3	对乙酰氨基酚	﹢	152.0706	65,92,110*,134	50
4	泼尼松	﹢	359.1853	147*,237,313,341	25
5	氢化可的松	﹢	363.2176	97,121*,173,267,309,327,345	25
6	地塞米松	+	393.2072	147,237,319,337,355*,373	15
7	水杨酸甲酯	﹣	151.0390	75,91*,93,119,121	60
8	醋酸泼尼松	﹢	401.1959	147,237,295*,313,341,383	18
9	醋酸可的松	﹢	403.2115	101,163 *,325,343,361	25
10	酮洛芬	﹢	255.1017	105,177,209*	21
11	萘普生	﹢	231.1017	170,185*	20
12	醋酸地塞米松	﹢	435.2177	147,237,309,397*,415	15
13	保泰松	﹢	309.1598	120,146,160 *,211	35
14	氟比洛芬	-	243.0817	199*	20
15	布洛芬	﹣	205.1223	159*	10
16	吲哚美辛	﹣	356.0684	111,297,312*	10
17	双氯芬酸钠	﹣	294.0094	250*	10

注：*为基峰

3药物识别及其含量测定

取4.2制备的供试液及1.4.1制备的10 mg/L的混合对照溶液，按照1.3的方法进样分析。将二者结果进行对比，以保留时间（tR）及190 nm~400 nm的紫外光谱图一致性作为初筛依据。

取可能含有药物的供试液及相应药物对照品溶液，按照4.1、2.4的方法进样分析。将供试液与对照品溶液的母离子及碎片离子信息进行对比，二者一致则确认该样品中含有相应的药物成分。

取1.2中阳性样品中所含药物的对照品储备溶液，配制成系列浓度的标准溶液，按照1.3的方法进样分析。绘制浓度-峰面积标准曲线，根据峰面积计算样品中药物的量。图1给出了17种药物的典型色谱图。

4其他药物识别方法

本方法中给出了17种药物的识别和含量测定方法，如关注其他可能添加的药物，也可采用经方法学验证的方法进行分析。

5 结果判定

供试液中不得检出上述17种药物成分（检出限见表3）

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